丙戊酸化学名为二丙基醋酸，是临床上常用的一线抗癫痫药物之一，常见的不良反应为一过性的消化系统症状，偶见重症肝炎、高氨血症、胰腺炎等。丙戊酸相关性胰腺炎在临床上少见，多次复发者更加少见，现报道1例如下。
临床资料
患者男性，26岁，因“发作性意识不清20年，反复上腹痛6年”于年8月18日首次就诊于我科。患者年受惊吓后自觉视物不清，数秒钟症状消失。30min后出现愣神、右手摸索样动作，10余秒后停止，每天至少发作1次。在外院曾服用癫痫胺治疗无效，发作逐渐频繁，每日复杂部分性发作数次到数十次。在外院行伽马刀治疗后仍无明显效果。年头颅MRI示：右侧顶叶、枕叶异常信号影。在外院行癫痫外科手术治疗（右前颞切除、选择性海马-杏仁核切除术，右顶枕部癫痫灶孤立术，多处软膜下横切及皮质热灼术），术后病理示：右颞叶灰质组织间质轻度水肿伴小灶性出血，右顶枕部少量大脑灰质组织间质水肿，其边缘血管不规则扩张充血。术后给予丙戊酸钠缓释片mg2次/d，仍有间断发作，表现为复杂部分性发作和全面性强直阵挛发作。年6月因进食油腻食物后出现左上腹疼痛，呈间断胀痛，进行性加重，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，呕吐后腹痛未见明显缓解，伴发热，体温最高38.5℃（既往无消化道相关病史），在当地诊所按抗感染治疗无缓解，医院消化内科，行上腹部CT平扫符合胰腺炎改变（图1A），查血清脂肪酶为U/L（正常值：3-U/L），诊断为“急性胰腺炎”，给予抗炎、抑酸、抑酶、补液等对症治疗后好转，1个月后复查，胰腺形态基本恢复正常（图1B）。年9月至年6月2次因腹痛就诊于外院，行上腹部CT平扫均提示急性胰腺炎（图1B、C），两次发作查血脂肪酶分别为U/L、U/L（正常值：3-U/L），行磁共振胆胰管成像（MRCP）提示肝内外胆管未见明显狭窄，排除其他原因，考虑丙戊酸相关性胰腺炎可能，停用丙戊酸，改用卡马西平mg3次/d、托吡酯50mg1次/d，2年半内无腹痛、恶心、呕吐等症状。年12月，因癫痫发作频繁，再次服用丙戊酸钠mg2次/d，重新服用丙戊酸钠后多次出现上腹部疼痛，均在当地诊所按急性胰腺炎输液治疗，症状好转。年6月至9月先后2次因上腹痛明显，医院消化内科诊断为急性胰腺炎（图1D、E），治疗好转后出院。年10月再次就诊于我科，查胆囊纤维化及慢性胰腺炎基因PRSS1、CFTR、SPINK1均未见致病性突变，考虑丙戊酸相关性胰腺炎，停用丙戊酸，给予左乙拉西坦mg2次/d、卡马西平mg3次/d，随防至今（图1F），癫痫发作基本控制，未再出现腹痛。
讨论
临床上符合以下3项特征中的2项，即可诊断为急性胰腺炎：（1）与急性胰腺炎相符合的腹痛；（2）血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；（3）腹部影像学检查符合胰腺炎影像学改变。该患者以上3个标准均符合，急性胰腺炎诊断成立。急性胰腺炎的致病因素有胆道疾病、酒精、胰管阻塞、创伤等。该患者不存在上述致病因素，且无胰腺炎相关遗传背景；临床症状及影像学支持急性胰腺炎的诊断，停用丙戊酸后无腹痛，再次使用可复发，最终考虑丙戊酸相关性胰腺炎。
年Batalden等首次报道了1例丙戊酸相关性胰腺炎之后，相关病例及综述陆续发表。丙戊酸相关性胰腺炎的发生率约1/。丙戊酸所致胰腺炎是一种特异性反应，其致病机制尚不清楚。有研究表明服用丙戊酸的患者，清除体内自由基的酶（过氧化氢酶、超氧化物歧化酶及谷胱甘肽过氧化物酶）活性明显下降，未清除的活性物质通过直接破坏胰腺细胞膜提早释放胰酶，引起胰腺的自身消化。此外，丙戊酸及其代谢产物可能通过抑制线粒体β过氧化酶活性，导致中长链脂肪酸的蓄积，进而引起胰腺炎的发生。丙戊酸相关性胰腺炎主要发生在服药后的第1年，约半数患者在服药3个月内发作，但是也有少数患者在服药后数年才出现胰腺炎。本例服药至发病时间最长间隔2年。该例前3次急性胰腺炎发生时丙戊酸日剂量为mg，后2次日剂量为mg，期间未监测丙戊酸血药浓度。Sinclair等报道丙戊酸所致胰腺炎的发生与剂量、血药浓度、剂型、疗程及是否联合用药均无关。研究表明在怀疑丙戊酸相关性胰腺炎时，血清脂肪酶的敏感度较血清淀粉酶高。本例共有5次急性胰腺炎发作，3次检测血清脂肪酶，分别为IU/L、IU/L、IU/L，升高大于正常上限值3倍，其余2次只检测了血清淀粉酶，分别为IU/L、76IU/L，均未达到诊断标准。有人对61例服用丙戊酸的患者定期监测血淀粉酶，发现20％出现高淀粉酶血症，其中只有1例发展为急性胰腺炎。另有报道在例中有32例（23％）出现高淀粉酶血症，无一例发展为胰腺炎。目前尚缺乏这类患者血脂肪酶方面的数据。因此，目前不推荐对服用丙戊酸的患者通过定期监测血淀粉酶来预测胰腺炎的发生。
有丙戊酸相关胰腺炎病史的患者再次服用丙戊酸时，约有75％的复发率。本例在出现急性胰腺炎后未及时停用丙戊酸，导致急性胰腺炎多次发作。曾停用2年半后再次使用丙戊酸2年后胰腺炎复发证实胰腺炎与丙戊酸的相关性。因此，在临床工作中，对服用丙戊酸的患者出现腹痛、恶心、呕吐等消化道症状时要警惕急性胰腺炎的发生。一旦怀疑丙戊酸相关性胰腺炎，应立即停用丙戊酸，以免造成不良后果。
中华神经科杂志年1月第50卷第1期
作者：蒋永莉杨西爱江文（医院神经内科）
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